秦始皇第五次东巡，身为掌管皇帝车马的官员，赵高自然也是一直跟随，然而就是在这次冬巡的路上，秦始皇病重了，之后秦始皇让负责掌管印玺的赵高，草拟了一份诏书，让当时正在北方监军的公子扶苏返回咸阳，但是接到命令的赵高和扶苏不和，担心扶苏继位后会对自己不利，就扣下了这份诏书。不久后，秦始皇去世，丞相李斯害怕秦始皇驾崩天下大乱，恰巧在这个时候，赵高找到李斯，并且说服李斯两人和谋拥立胡亥。此后，两人封锁了秦始皇驾崩的消息。并且假传诏书，送去了北方逼扶苏自尽。等到一行人回到咸阳后，赵高和李斯马上拥立胡亥继位。公开了秦始皇的死讯，同时，赵高也被封为郎中令，一跃成为了秦朝的最高决策者之一。

而胡亥登基之后，比起秦始皇更加的残暴，赵高则是借着胡亥对自己的信任，掌握了杀生大权，在咸阳城内大肆屠杀反对者，不但杀死了大量的官员，就连丞相李斯都受到了赵高的陷害，最后被扣上了一顶谋反的帽子，含恨而死，最终逼的百姓们都开始反对。

公元前209年，陈胜吴广大泽乡起义，正式拉开了秦朝灭亡的序幕。而面对汹涌的起义，咸阳这边非但没有积极的应对，反倒是在继续内斗，杀掉了大批的官员，公元前208年，随着李斯被杀，赵高正式任命为丞相，在朝廷上已经是一家独大。接下来赵高就导演了一出著名的指鹿为马的戏份，杀掉了那些和自己意见不统一的官员，彻底架空了胡亥，就在胡亥抓紧夺权的时候，农民起义已经蔓延到了全国。项羽和刘邦为首的人已经攻入了关中，此时的赵高非但没有积极抵御，反倒是突然发动了政变，干掉了胡亥，此后赵高拿着玉玺和皇帝的信物，来到了大臣的面前，准备自己称帝。但是，满朝的文武官员虽然迫于他的威严没有反对，但是也没有任何人表示支持。此时的赵高终于明白，自己就算是掌握了大权，终究还是不得人心，于是最终，赵高还是将玉玺给了秦朝宗室成员子婴，拥立子婴继位，但子婴被拥立后假意推脱说自己有病，赵高只能亲自去请，赵高来到了子婴的地盘后，子婴手下直接上前一刀，结束了子婴的性命，就这样一代权臣赵高以一种及其荒谬的形式走完了自己荒诞的一生。